Akademik Veri Yönetim Sistemi
XVI. Uluslararası Katılımlı Metabolik Hastalıklar ve Beslenme Kongresi, Hatay, Türkiye, 28 Mayıs - 01 Haziran 2022, ss.117
Konjenital glikozilasyon bozuklukları (CDG) ilk olarak 1980 yılında tanımlanmış olan, glikoprotein ve glikolipid glikanların sentez ve bağlanmasındaki kusurlardan kaynaklanan doğumsal metabolik hastalıklardır [1]. Glikozilasyon organizmadaki tüm hücrelerde gerçekleşen bir işlem olduğundan ve proteinlerin yaklaşık yarısının aktivitesini kazanması için glikozile olması gerektiğinden, CDG tüm organları tutabilen ve çok çeşitli klinik bulgularla seyredebilen bir hastalık grubunu oluşturur [2,3]. Entelektüel gerilik, nöbetler, büyüme gelişme geriliği, dismorfizm başta olmak üzere çoklu sistem tutulumu ile seyreder [2,3,4]. Konjenital glikozilasyon bozukluklarının taramasında transferrindeki patolojik glikozillenmenin kapiller elektroforez ve izoelektrik odaklama veya yüksek basınçlı kromatografi (HPLC) yöntemi ile değerlendirilmesi bazı tiplerin ayırıcı tanısında yardımcı olabilirken, kesin tanı yöntemleri enzim veya moleküler analizlerdir [2,4,5]. Çoğunluğu otozomal resesif kalıtım ile aktarılan, her geçen gün yenilerinin eklendiği 145’den fazla genetik mutasyon bildirilmiştir [5]. Birçok CDG alt tipi için bildirilmiş çok az sayıda hasta olması, fenotip-genotip korelasyonunun tanımlanmasını zorlaştırmıştır [4]. Bilinen CDG tiplerinin artmasına rağmen çok azı için etkili bir tedavi seçeneği mevcuttur. Bu tedavi seçenekleri oral galaktoz, fukoz, mannoz, üridin, manganez, pridostigmin, sodyum bütirat, asetazolamid, karaciğer nakli, kalp nakli, hematopoetik kök hücre naklidir ve çalışmalar devam etmektedir [1,2]. Bu çalışmada CDG’nin klinik ve tanısal bulgularını değerlendirerek nadir görülen bu hastalıklar için klinisyenlerin farkındalığını arttırmayı amaçladık.
GEREÇ-YÖNTEM:1995-2022 yılları arasında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Beslenme ve Metabolizma Polikliniğinde CDG tanısı almış 30 olgunun demografik, klinik, laboratuvar ve moleküler analiz verileri elektronik ve dosya kayıtları kullanılarak retrospektif olarak incelendi.
BULGULAR
Çalışmaya 25 aileden CDG tanılı 30 hasta alındı. Hastaların %66.6’sı kız, % 33.3’ü erkekti. Doğum haftaları ortalama 39.5±1.12 hafta (dağılım=36-42), doğum tartıları ortalama 2950±526.9 gr (dağılım=2200-4050) idi. Akraba evliliği öyküsü olan olgu sayısı 20 (%66.6) idi. Semptomların başlama yaş medyan değeri 3 ay (dağılım=0.5-168), tanı yaşları medyan 24 aydı (dağılım=5-180). Olgular ilk aşamada izoelektrik transferrin odaklama veya HPLC yöntemi ile tarandılar. Genetik analiz sonuçlarına göre 4 PMM2, 3 ALG1, 3 PGM1, 2 SLC35A2, 1 SRD5A3, 1 COG6, 1 ALG3, 1 ALG8, 1 ATP6AP1 geninde olmak üzere 17 olguda tanı moleküler olarak doğrulanmıştı ve bunlarda 7 tanesi daha önce bildirilmemiş mutasyonlardı. Bilgilerine ulaşabildiğimiz hastalardan 5 tanesinin medyan 24.5 ayda
(dağılım= 7-45 ay) kaybedildiğini öğrendik. Bu hastaların ileri düzeyde kardiyak ve renal tutulumları, immün yetmezlikleri mevcuttu.Hastalarda çoklu sistem tutulumu mevcuttu. En sık tutulan sistem nörolojik sistemdi ve olguların 21’inde hipotonisite (%84, n=25), 21’inde nöromotor retardasyon (%80, n=26), 20’sinde konvülziyon (%77, n=26), 14’ünde mikrosefali (%60.8, n=23) görüldü. Hastaların 3’ünde stereotipik hareketler mevcuttu. Büyüme gelişme geriliği 19 hasta (%73, n=26) ile yaygın olarak izlenen bir diğer bulguydu. Karaciğer fonksiyon testleri yüksekliği (n=14), hepatomegali (n=8), hepatosteatoz (n=3), ishal (n=3), steatore (n=2) ve umbilikal herni (n=2) ile en sık etkilenen 2. sistem gastrointestinal sistemdi. ATP6AP1-CDG tanılı bir hastanın sadece gastrointestinal tutulumu mevcuttu, 4 kez özofagus varis kanaması nedeniyle yoğun bakım yatışı ihtiyacı olmuştu ve karaciğer nakli adayıydı.
Genitoüriner sistem tutulumu görülen 11 olgunun 3’ünün inguinal hernisi vardı, diğer bulgular inmemiş testis, kliteromegali, ambigus genitalya, kriptorşidizm, vezikoüreteral reflü, renal parankimal hastalık, renal atrezi, ve renomegaliydi. Ciddi etkilenen diğer bir sistem de hematolojik sistemdi (n=11) ve hastaların 9’unda koagülasyon anormalliği, 3’ünde sitopeni saptanmıştı. Kardiyak sistem bulguları (n=8); perikardiyal effüzyon (n=3), ventriküler dilatasyon (n=3), mitral yetmezlik, asimetrik septal hipertrofi, atriyal septal defekt, ventriküler septal defekt ve pulmoner stenozu içeriyordu. Skolyoz, osteopeni, iskelet displazisi, gelişimsel kalça displazisi, pektus ekskavatus gibi kas iskelet sistemi tutulumu ile giden hasta sayısı 8 idi. Strabismus en sık görülen göz tutulu bulgusuydu (n=6). 1 hastada bilateral katarakt izlenmişti. Endokrin sistem tutulumu olan 5 olgunun 3’ünde hipotiroidi, 2’sinde hipoglisemi, hiperinsülinizm, 1’inde sürrenal yetmezlik, hipokortizolemi mevcuttu.
Yaygın görülen dismorfik bulgular meme başı inversiyonu, hipertelorizm, basık burun kökü, düşük kulak ve yağ yastıkçıklarıydı. Dismorfik diğer bulgular düşük saç çizgisi, çıkık alın, hipertrikoz, kaba yüz, dişeti hipertrofisi, dismorfik diş yapısı, mikrognati, brakidaktili idi. Bir hasta yarık dudak-damak nedeniyle opere olmuştu. Davranış problemi olarak self mutilasyonu olan 3 olgu vardı.
Kraniyal manyetik rezonans görüntülemesi olan (n=14) hastalarda ön planda serebral, serebellar atrofi ve ventriküllerde genişleme izlendi. Kistik oluşumlar, miyelinizasyonda gecikme ve korpus kallozumda atrofi de görülen diğer patolojilerdi. Etkilenen sistemlere göre bulgular Tablo 1’de özetlendi.
Üç hastaya ( 2 PGM1-CDG ve 1 SLC35A2-CDG) galaktoz tedavisi uygulandı ancak klinik ve biyokimyasal yanıt alınamadı.
TARTIŞMA ve SONUÇ
Konjenital glikozilasyon bozuklukları en sık erken çocukluk döneminde bulgu veren, başta nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulumları olmak üzere tüm sistemleri tutabilen nadir hastalıklardır [1,4,5]. Bu çalışmada da literatüre benzer şekilde nörolojik sistem, gastrointestinal sistem ve hematolojik sistem tutulumu yaygındı. En sık görülen bulgular konvülziyon, nöromotor retardasyon, hipotonisite, karaciğer transaminazlarında yükseklik, koagülasyon anormallikleri ve büyüme gelişme geriliği idi. Genel olarak erken çocukluk döneminde büyüme gelişme geriliği ve nöromotor retardasyon ile hastaneye başvurmalarına rağmen, geç dönemde nörolojik etkilenme olmadan sadece transaminaz yüksekliği ile araştırılırken tanı alan hastalar da mevcuttu. Olguların ilk etapta transferrindeki patolojik glikozillenmenin kapiller elektroforez ve izoelektrik odaklama veya yüksek basınçlı kromatografi (HPLC) yöntemi ile taraması yapılmıştı, 17 olguda tanı moleküler analiz ile doğrulanmıştı. Son dönemlerde genetik analiz tanısının uygulanabilirliğinin artmasına bağlı olarak, CDG tanısı alabilen hasta sayısında artış izlendi. Literatürde ilk bildirilen ve en sık görülen CDG alt tipi PMM2-CDG’ dir [6]. Bu çalışmada da 4 olgu ile en sık saptanan alt tip PMM2-CDG idi. Bunu 3’er hasta ile ALG1-CDG ve PGM1-CDG izledi. Biri birleşik heterozigot mutasyonu olan 6 olguda 7 yeni mutasyon saptandı.
CDG’ nin bilinen etkin bir tedavisi yoktur ve çalışmalar devam etmektedir. Bunlardan başlıcalarını oral galaktoz, fukoz, üridin, manganez ve karaciğer nakli ile hematopoetik kök hücre nakli oluşturur ancak yapılan çalışmalardan kısmi yanıtlılık alınabildiği belirtilmiştir [2,3]. Hastalardan 3’üne ( 2 PGM1-CDG ve 1 SLC35A2-CDG) galaktoz tedavisi uygulanmıştı ancak klinik ve biyokimyasal yanıt alınamamıştı.
CDG çok çeşitli klinik bulgularla, multisistem tutulumla ve değişken klinik şiddet ile seyreden bir hastalık grubu olduğu için çoğunlukla gözden kaçmaktadır ve muhtemel sıklığı tahmin edilenden çok daha fazladır. Bu yüzdendir ki tanısı belirsiz multisistemik veya nörolojik tutulumu olan tüm hastalarda CDG grubundaki bozukluklar ayırıcı tanıda düşünülerek tanısal tetkikleri planlanmalıdır. Ayrıca tedaviye yönelik daha çok çalışma yapılmasına gereksinim vardır.
Congenital disorders of glycosylation (CDG) are congenital metabolic diseases that were first described in 1980 and result from defects in the synthesis and binding of glycoprotein and glycolipid glycans [1]. Since glycosylation is a process that occurs in all cells in the organism and approximately half of the proteins must be glycosylated to gain their activity, CDG constitutes a group of diseases that can affect all organs and progress with a wide variety of clinical findings [2,3]. It progresses with multisystem involvement, especially intellectual disability, seizures, growth and developmental delay, and dysmorphism [2,3,4]. In the screening of congenital glycosylation disorders, evaluation of pathological glycosylation in transferrin by capillary electrophoresis and isoelectric focusing or high pressure chromatography (HPLC) method can help in the differential diagnosis of some types, while definitive diagnostic methods are enzyme or molecular analyzes [2,4,5]. More than 145 genetic mutations have been reported, most of which are inherited in an autosomal recessive manner, with new ones being added every day [5]. The very small number of patients reported for many CDG subtypes has made identification of phenotype-genotype correlation difficult [4] . Although the known types of CDG are increasing, there is an effective treatment option for very few of them. These treatment options are oral galactose, fucose, mannose, uridine, manganese, pyridostigmine, sodium butyrate, acetazolamide, liver transplantation, heart transplantation, hematopoietic stem cell transplantation, and studies are ongoing [1,2]. In this study, we aimed to increase clinicians' awareness of these rare diseases by evaluating the clinical and diagnostic findings of CDG.
MATERIAL-METHOD: Demographic, clinical, laboratory and molecular analysis data of 30 cases diagnosed with CDG at the Nutrition and Metabolism Polyclinic of Istanbul University Faculty of Medicine between 1995 and 2022 were retrospectively examined using electronic and file records.
RESULTS
30 patients diagnosed with CDG from 25 families were included in the study. 66.6% of the patients were girls and 33.3% were boys. The average week of birth was 39.5±1.12 weeks (range=36-42), and the average birth weight was 2950±526.9 g (range=2200-4050). The number of cases with a history of consanguineous marriage was 20 (66.6%). The median age at onset of symptoms was 3 months (range=0.5-168), and the median age at diagnosis was 24 months (range=5-180). In the first stage, the cases were scanned by isoelectric transferrin focusing or HPLC method. According to the genetic analysis results, the diagnosis was molecularly confirmed in 17 cases, 4 in the PMM2, 3 ALG1, 3 PGM1, 2 SLC35A2, 1 SRD5A3, 1 COG6, 1 ALG3, 1 ALG8, 1 in the ATP6AP1 gene, and 7 of them were previously unreported mutations. Of the patients whose information we could access, 5 of them died in a median of 24.5 months.
We learned that (range = 7-45 months) was lost. These patients had advanced cardiac and renal involvement and immune deficiencies. The patients had multisystem involvement. The most frequently involved system was the neurological system and hypotonicity in 21 cases (84%, n=25), neuromotor retardation in 21 cases (80%, n=26), convulsion in 20 cases (77%, n=26), 14 cases. Microcephaly was observed in 60.8% of the patients (n=23). Stereotypic movements were present in 3 of the patients. Growth failure was another common finding in 19 patients (73%, n=26). The 2 most commonly affected patients were: elevated liver function tests (n=14), hepatomegaly (n=8), hepatosteatosis (n=3), diarrhea (n=3), steatorrhea (n=2) and umbilical hernia (n=2). The system was the gastrointestinal system. A patient diagnosed with ATP6AP1-CDG had only gastrointestinal involvement, required intensive care admission 4 times due to esophageal variceal bleeding, and was a candidate for liver transplantation.
Three of the 11 cases with genitourinary system involvement had inguinal hernia. Other findings were undescended testicles, cliteromegaly, ambiguous genitalia, cryptorchidism, vesicoureteral reflux, renal parenchymal disease, renal atresia, and renomegaly. Another seriously affected system was the hematological system (n=11), and coagulation abnormality was detected in 9 of the patients and cytopenia was detected in 3 of the patients. Cardiac system findings (n=8); They included pericardial effusion (n = 3), ventricular dilatation (n = 3), mitral insufficiency, asymmetric septal hypertrophy, atrial septal defect, ventricular septal defect and pulmonary stenosis. The number of patients with musculoskeletal system involvement such as scoliosis, osteopenia, skeletal dysplasia, developmental hip dysplasia, and pectus excavatus was 8. Strabismus was the most common symptom of ocular involvement (n=6). Bilateral cataract was observed in 1 patient. Of the 5 cases with endocrine system involvement, 3 had hypothyroidism, 2 had hypoglycemia and hyperinsulinism, and 1 had adrenal insufficiency and hypocortisolemia.
Common dysmorphic findings were nipple inversion, hypertelorism, flattened nasal root, droopy ears, and fat pads. Other dysmorphic findings were low hairline, prominent forehead, hypertrichosis, rough face, gingival hypertrophy, dysmorphic dentition, micrognathia, brachydactyly. One patient had been operated on due to cleft lip and palate. There were 3 cases with self-mutilation as a behavioral problem.
In patients with cranial magnetic resonance imaging (n=14), cerebral and cerebellar atrophy and enlargement of the ventricles were observed. Cystic formations, delay in myelination and atrophy in the corpus callosum were other pathologies observed. The findings by affected systems are summarized in Table 1.
Galactose treatment was applied to three patients (2 PGM1-CDG and 1 SLC35A2-CDG), but no clinical and biochemical response was obtained.
DISCUSSION AND CONCLUSION
Congenital glycosylation disorders are rare diseases that most commonly manifest in early childhood and can affect all systems, especially neurological and gastrointestinal system involvement [1,4,5]. In this study, neurological system, gastrointestinal system and hematological system involvement was common, similar to the literature. The most common findings were convulsion, neuromotor retardation, hypotonicity, elevated liver transaminases, coagulation abnormalities and growth and developmental delay. Although they were generally admitted to the hospital with growth and development retardation and neuromotor retardation in early childhood, there were also patients who were diagnosed during investigation with only elevated transaminases without any neurological effects in the late period. The cases were initially screened for pathological glycosylation in transferrin by capillary electrophoresis and isoelectric focusing or high-pressure chromatography (HPLC), and the diagnosis was confirmed by molecular analysis in 17 cases. Recently, due to the increased applicability of genetic analysis diagnosis, an increase has been observed in the number of patients who can be diagnosed with CDG. The first and most common CDG subtype reported in the literature is PMM2-CDG [6]. In this study, the most frequently detected subtype was PMM2-CDG, with 4 cases. This was followed by ALG1-CDG and PGM1-CDG with 3 patients each. 7 new mutations were detected in 6 cases, one of which had a combined heterozygous mutation.
There is no known effective treatment for CDG and studies are ongoing. The main ones are oral galactose, fucose, uridine, manganese, liver transplantation and hematopoietic stem cell transplantation, but studies have shown that partial response can be obtained [2,3]. Galactose treatment was applied to 3 of the patients (2 PGM1-CDG and 1 SLC35A2-CDG), but no clinical and biochemical response was obtained.
Since CDG is a group of diseases with a wide variety of clinical findings, multisystem involvement and variable clinical severity, it is often overlooked and its possible frequency is much higher than expected. For this reason, in all patients with undiagnosed multisystemic or neurological involvement, disorders in the CDG group should be considered in the differential diagnosis and diagnostic examinations should be planned. Additionally, more studies on treatment are needed.